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Noviembre 2013

“ Sistema Renina-Angiotensina: ¿cuánto sabemos hoy? ”

Dra. Mariela Gironacci, PhD
Profesora Adjunta Regular de la Cátedra de Química Biológica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Investigadora Independiente del CONICET mariela@qb.ffyb.uba.ar

El sistema renina-angiotensina (SRA) juega un papel integral en la preservación de la estabilidad hemodinámica y en la regulación de la fisiología cardiovascular, controlando la presión arterial y la homeostasis salina e hídrica. Desregulación de este sistema conlleva a enfermedades severas como la diabetes, hipertensión, arritmias y falla cardíaca, entre otras, que si no son controladas culminan en un accidente cerebro vascular con la muerte del paciente. 

Durante muchos años el concepto predominante fue que la Ang II era la única hormona bioactiva del SRA con un rol fundamental en la regulación de la presión arterial. Pero este concepto fue modificado. El SRA no sólo genera Ang II, sino también otros componentes que presentan actividad biológica, y lo llamativo es que pese a que alguno de ellos producen efectos iguales a los de la Ang II, otros ejercen acciones completamente opuestas, provocando una disminución de la presión arterial. Por ejemplo, la Ang III que se genera a partir de la Ang II (figura 1), es presora, dipsogénica y estimula la liberación de vasopresina a nivel central, o sea, se comporta como la Ang II, motivo por el cual se postula que en realidad los efectos presores que ejerce la Ang II a nivel central son a través de la generación de su metabolito, la Ang III.

Otro componente del SRA es la Ang IV, que se forma por degradación de la Ang III (figura 1). En contraste con la Ang II, la Ang IV aumenta el flujo sanguíneo, es angiogénica y natriurética, o sea, ejerce efectos que conllevan a la disminución de la presión arterial, y participa además en los procesos de memoria, aprendizaje y desarrollo neuronal.

Finalmente, otro componente del SRA del cual originalmente se pensó que no poseía actividad biológica ya que no estimula la liberación de aldosterona ni es vasoconstrictora, es la Ang-(1-7), llamada así porque carece del último aminoácido presente en la secuencia de la Ang II (que es la Ang-(1-8). Este componente no sólo carece de los efectos característicos de la Ang II, sino que se opone a la acción presora y trófica de la Ang II. La Ang-(1-7) produce vasodilatación, natriuresis y diuresis, disminuye la presión arterial en situaciones de hipertensión, inhibe el crecimiento celular y la angiogénesis.

A nivel cardíaco la Ang-(1-7) reduce la incidencia y duración de las arritimias, mejora la contractilidad cardíaca, la perfusión coronaria y la función aórtica y reduce el remodelamiento cardíaco disminuyendo la hipertrofia y la fibrosis que se producen después de un infarto de miocardio. Asimismo, la Ang-(1-7) también previene la fibrosis cardíaca inducida por la Ang II y disminuye la producción de colágeno. Todo ello demuestra su papel como cardioprotectora, en oposición a la Ang II.

Las acciones cardiovasculares inducidas por la Ang-(1-7) no sólo las ejerce oponiéndose y balanceando así los efectos de la Ang II, sino que también lo hace potenciando el efecto vasodilatador e hipotensor de la bradiquinia, un componente antihipertensivo del sistema de las quininas que participa en la regulación de la presión arterial.
A nivel central la Ang-(1-7) actúa en centros que participan en el control de la presión arterial. En contraposición a la Ang II, la Ang-(1-7) estimula el barorreflejo. El barorreflejo es el responsable de censar los cambios de la presión arterial durante el ciclo cardíaco, tratando de mantenerla lo más constante posible.

El sistema nervioso autónomo está compuesto por el sistema nervioso simpático y el sistema nervioso parasimpático. Ambos sistemas controlan los efectores cardiovasculares (corazón, vasos, riñón) que utiliza el sistema nervioso central para controlar las variaciones de la presión arterial. La activación del sistema nervioso simpático conlleva a un aumento de la presión arterial mientras que el sistema nervioso parasimpático produce lo opuesto: disminución de la presión arterial. Está ampliamente demostrado que la sobreactivación del sistema nervioso simpático contribuye al desarrollo y persistencia de la hipertensión arterial. Este aumento en la actividad del sistema nervioso simpático resulta de un aumento en los niveles del neurotransmisor noradrenalina en el espacio sináptico. Uno de los mecanismos que utiliza la Ang II para ejercer su efecto presor es a través de la estimulación de este sistema. La Ang-(1-7), en oposición a la Ang II, presenta un efecto inhibitorio sobre el sistema simpático a nivel central: disminuye la síntesis y liberación del neurotransmisor así como estimula su remoción del espacio sináptico en neuronas simpáticas. Todo ello conlleva a la disminución de los niveles de noradrenalina en el espacio sináptico contribuyendo así a la regulación de la presión arterial.

Resumiendo, la Ang-(1-7) produce efectos que son opuestos a los de la Ang II (figura 2), balanceando de esta manera el efecto presor y trófico de la Ang II.
Lo curioso es que la Ang-(1-7), que produce efectos opuestos a los descriptos para la Ang II, se genera a partir de la Ang I o aún a partir de la Ang II misma!. Así, la Ang-(1-7) se produce a partir de la Ang I por un camino enzimático independiente de la ECA, que es la enzima que genera Ang II, por la acción de diversas endopeptidasas, o a partir de la Ang II por la actividad catalítica de la ECA2 (figura 1).

Para que una hormona produzca un efecto debe interaccionar con su receptor. Esta interacción produce un cambio de la conformación del receptor, lo que produce que se activen diversos efectores intracelulares que son los responsables de la respuesta final. La Ang-(1-7) ejerce sus efectos por estimulación del receptor Mas (figura 1 y 2). Este receptor fue largamente considerado un receptor huérfano, ya que no se conocía un ligando que lo reconociera específicamente. Hasta que un grupo de Brasil, en 2004, decidió probar si la Ang-(1-7) reconocía este receptor y tuvieron éxito!. Numerosos estudios demuestran que este receptor es específico para la Ang-(1-7), que no es reconocido por la Ang II, y que los efectos antihipertensivos y cardioprotectores de la Ang-(1-7) desaparecen cuando la expresión de este receptor se anula, como ocurren en los ratones knockout (KO).

La Ang-(1-7) también reconoce a los receptores AT2 de la Ang II, que median efectos opuestos a los acoplados a la estimulación de los receptores AT1 (figura 2).

La historia no termina acá, porque hace poco se encontró otro componente bioactivo de este sistema: la Ang-(1-12), que se genera a partir del angiotensinógeno por un camino independiente de la renina y que se metaboliza a Ang I (figura 1). Las primeras evidencias demuestran que la Ang-(1-12) es vasoconstrictora y presora, fundamentalmente a nivel central, pero aún no se ha determinado su rol fisiológico. alamandina.

En resumen, el concepto de SRA actual es completamente diferente al que teníamos años atrás. Hoy diversos estudios proteómicos y genéticos han demostrado que el SRA consiste en 2 ejes diferentes: el clásico eje presor representado por la Ang II, la ECA que es enzima responsable de la generación de Ang II a partir de Ang I, y el receptor AT1. Este eje es el responsable de los efectos vasoconstrictor, proliferativo, hipertensivo y fibrótico del SRA, cuya sobreactivación está asociada con el desarrollo de hipertensión y enfermedades cardiovasculares. El otro eje del SRA está representado por la Ang-(1-7), la ECA2, que cataliza la generación de Ang-(1-7) a partir de Ang II, y el receptor Mas, a través del cual la Ang-(1-7) ejerce sus efectos. Este eje induce efectos vasoprotectores y antihipertensivos, regulando así el eje presor del SRA (figura 1 y 3). Desbalances entre estos ejes conducen al desarrollo de hipertensión arterial.

 

La enzima de conversión 2: un protagonista clave

Siguiendo con el concepto actual del SRA de 2 ejes, uno presor y otro depresor, hay 2 enzimas claves: la ECA, que genera un componente presor, la Ang II y al mismo tiempo degrada al componente depresor Ang-(1-7), y la ECA2, que genera un componente depresor, la Ang-(1-7), por degradación del componente presor Ang II, tal como se resume en la figura 4:

La ECA2 se expresa mayoritariamente en corazón, riñón, testículo, vasos sanguíneos y cerebro, aunque hoy en día se habla que su expresión es ubicua, o sea, se encuentra en la mayoría de los tejidos, fundamentalmente aquellos asociados a la función cardiovascular. La ECA2 es insensible a los inhibidores de la ECA, ampliamente utilizados en la terapia antihipertensiva. De hecho, los inhibidores de la ECA o los bloqueantes del receptor AT1 que se utilizan ampliamente para disminuir la presión arterial, producen un aumento en los niveles de la ECA2 en corazón y riñón.

Se ha demostrado tanto en ratas hipertensas y diabéticas como en pacientes hipertensos que su expresión está disminuida, mientras que en pacientes con infarto de miocardio o falla cardíaca su expresión aumenta. Ello implica que la deficiencia de ECA2 está asociada con el desarrollo de hipertensión.

En ratones KO donde el gen de la ECA2 se elimina, y por ende ésta no se expresa, se ha observado desmejoramiento de la función cardíaca, hipertrofia ventricular y glomérulo-esclerosis, pese a que la presión arterial era normal. En contraste, en estudios donde los niveles de la ECA2 están aumentados por terapia génica se ha observado:

  • mejoramiento de la hipertrofia y fibrosis inducida por Ang II
  • disminución de la presión arterial
  • disminución del remodelamiento cardíaco
  • Mejoraramiento de la disfunción cardíaca producida por la hipertensión
  • Prevención de la hipertensión pulmonar
  • Atenuación de los cambios fisiopatológicos asociados con la hipertensión

En resumen, la ECA2, que degrada el componente presor Ang II para generar el componente depresor Ang-(1-7), presenta un rol protector en los órganos directamente influenciados por la hipertensión arterial y patologías asociadas.

Tratamiento con bloqueantes de receptores AT1 y/o inhibidores de la ECA:
¿participación de la Ang-(1-7)?

¿Qué ocurre cuando usamos un bloqueante del receptor AT1 o un inhibidor de la ECA, dos terapias ampliamente utilizadas en el tratamiento de la hipertensión arterial? Tal como se observa en la figura 5, la inhibición de la ECA bloquea la formación de Ang II a partir de Ang I. Esto produce en consecuencia un aumento en los niveles de la Ang I, que va a ser degradada para generar Ang-(1-7). Por lo tanto, en presencia de un inhibidor de la ECA los niveles de Ang-(1-7) aumentan.

Frente a un bloqueante de los receptores AT1, la Ang II no puede actuar a través de ellos, se acumula y se une a los receptores AT2, estimulando la vasodiltación y los efectos acoplados a estos receptores. Asimismo, el hecho que la Ang II se acumule por bloqueo de los receptores AT1, hace que la ECA2 se active y la degrade para generar Ang-(1-7). Por lo tanto, frente a un bloqueante de receptores AT1, los niveles de Ang-(1-7) aumentan (figura 5).

La pregunta ahora es: la Ang-(1-7) contribuye a la terapia antihipertensiva de un inhibidor de la ECA o de un bloqueante AT1? La respuesta es sí. El experimento presentando en la figura 6 lo demuestra. Otras evidencias demuestran este mismo resultado: que la Ang-(1-7) contribuye al tratamiento antihipertensivo de un inhibidor de la ECA o un bloqueante de los receptores AT1.

Estrategias clínicas

Si tenemos en cuenta que el SRA está formado por 2 ejes: uno presor y otro depresor, las estrategias clínicas para el tratamiento de la hipertensión arterial serían el uso de un:

  • inhibidor de la ECA
  • bloqueante de los receptores AT1
  • análogo de la Ang-(1-7)
  • activador de la ECA2

En lo que respecta a un análogo de la Ang-(1-7), y hablamos de un análogo porque la Ang-(1-7) por su naturaleza peptídica tiene una vida media muy baja, se ha obtenido uno no hidrolizable: AVE 0991. Este componente imita las acciones cardiovasculares de la Ang-(1-7). Aún resta evaluar su actividad en humanos.
Y en lo que respecta a los activadores de la ECA2, la enzima que degrada la Ang II para generar la Ang-(1-7), se han descripto dos compuestos: XNT y DIZE. Estos compuestos producen:

  • Disminución de la presión arterial
  • Mejoramiento de la función cardíaca
  • Reversión de la fibrosis cardíaca
  • Reversión de la hipertensión pulmonar

Así, a través de análogos de la Ang-(1-7) o de activadores de la ECA2 o de inhibidores de la ECA o bloqueantes del receptor AT1, favorecemos la actividad del brazo depresor del SRA, protegiendo así al sistema cardiovascular.

La historia no termina acá… El receptor de renina

Si uno observa el concepto de SRA hoy, el blanco es estimular el brazo depresor y bloquear el brazo presor de este sistema. Pero existe otro componente de este sistema que durante muchos años fue el objetivo de muchos laboratorios: la renina. La renina es la enzima que cataliza la generación de Ang I a partir de angiotensinógeno. Cuando se administra en forma crónica un inhibidor de la ECA o un bloqueante de los receptores AT1, aumenta la actividad de la renina plasmática, generándose así Ang I, la cual es degradada por otras enzimas diferentes a la ECA, como la quimasa, para generar Ang II, y este fenómeno es lo que se denomina “escape de la Ang II”. Por ende, lo ideal sería un inhibidor de la renina para así bloquear completamente el SRA. En los últimos años la industria farmacéutica logró la obtención de un inhibidor de renina: el Aliskiren. El aliskiren se une al sitio catalítico de la enzima así como también al precursor de la renina, la prorenina, evitando así que el angiotensinógeno se degrade generando Ang I.

¿Cómo se genera la renina?
La renina se genera a partir de su precursor, la prorenina. La diferencia entre ambas es un segmento de 43 aminoácidos que bloquea el sitio catalítico de la enzima donde se une el angiotensinógeno para ser degradado a Ang I, tal como se esquematiza en la figura 7A.

Por acción de proteasas, se corta este segmento, generándose así la renina que tiene ahora libre el acceso del angiotensinógeno al sitio activo de la enzima. Así, por acción de las proteasas se genera renina activa.

Existe otro mecanismo, que es pH y temperatura dependiente, por el cual la prorenina cambia su conformación, dejando libre el sitio activo de la enzima para que se una el angiotensinógeno y lo transforme en Ang I. Así, la prorenina existe en dos conformaciones: abierta y cerrada (figura 7B). En condiciones fisiológicas, <2% de la prorenina se encuentra en su conformación abierta. El inhibidor de renina se une a la prorenina en su conformación abierta. En consecuencia, debido a la presencia del inhibidor, la prorenina no puede volver a su estado cerrado y así el equilibrio entre la conformación cerrada y abierta se desplaza hacia la abierta. Esto implica que finalmente todas las moléculas de prorenina estarán en su conformación abierta, permitiendo que el inhibidor se una a ellas, evitando así la transformación del angiotensinógeno en Ang I.

Si bien la renina es de origen renal solamente, la prorenina circula en plasma en concentración 10 veces mayor a la de renina. La prorenina también se expresa en riñón mayoritariamente, en ojos, órganos de la reproducción y glándulas adrenales.

Hace algunos años se ha demostrado la existencia de un receptor para la renina, que también reconoce a la prorenina. Por eso se llamó receptor (pro)renina. Cuando la prorenina se une a él, se produce un cambio conformacional, dejando libre el sitio de unión para el angiotensinógeno, con la consiguiente generación de Ang I (figura 7C). Este receptor también puede unir renina.

Y lo llamativo es que la unión de la renina o la prorenina a este receptor produce la activación de efectores intracelulares que conllevan a apoptosis, hipertrofia, aumento de la contractilidad y fibrosis, independiente de la generación de Ang II!. Esto lleva entonces a un nuevo concepto del SRA: el tradicional concepto con la generación de Ang II y daño de órgano blanco, y el nuevo concepto, de un SRA que produce daño de órgano blanco independiente de la Ang II y producido por el receptor de (pro)renina. Lo interesante es que pese a que se activan señales que conllevan al daño de órgano blanco, la activación del receptor también activa señales que suprimen la expresión génica del mismo, controlando así el contenido proteico del receptor.

El inhibidor de la renina, el aliskiren, no reconoce el receptor de (pro)renina ni tampoco impide que la renina o la prorenina se unan al mismo, sólo se une al sitio activo de la renina y evita la generación de Ang I a partir de angiotensinógeno.

En lo que se refiere al aliskiren, los ensayos clínicos demuestran que  reduce la presión arterial, de manera similar a la producida por un bloqueante de receptores AT1, pero si se coadministran, el efecto depresor es mayor, tal como se observa en la figura 8.

Aún no hay estudios clínicos que demuestren fehacientemente la protección del daño de órgano blanco por parte del aliskiren. Estudios realizados en ratas transgénicas que expresan la renina y el angiotensiógeno humano, ya que el aliskiren reconoce la renina humana y no la de rata, demuestran que se produce hipertensión y disfunción cardíaca y renal. Cuando estos animales fueron tratados con aliskiren, se observó una reducción en:

  1.  Presión arterial
  2.  albuminuria y creatinina
  3.  hipertrofia ventricular
  4.  inflamación y fibrosis renal

en forma comparable a un inhibidor de la ECA o un bloqueante de receptores AT1, lo cual demuestra protección de órgano blanco.

Hoy la clínica dispone de inhibidores de la ECA, bloqueantes de receptores AT1 y de un inhibidor de la renina. En cada situación, diferentes componentes del SRA juegan un papel clave. Por ejemplo, con un inhibidor de la ECA o un bloqueante de receptores AT1, el brazo depresor Ang-(1-7)/receptor Mas/ ECA2 del SRA se pone en acción, con la consecuente disminución de la presión arterial y protección de órgano blanco. Un inhibidor de la renina bloquea todo el SRA ya que inhibe la acción de la renina, pero no afecta al receptor de (pro)renina, que está acoplado a la activación de señales intracelulares que conllevan al daño de órgano blanco independientemente de la generación de Ang II. Aún así, existe un nuevo componente del SRA, la Ang-(1-12), que se genera por un camino independiente de la renina y con propiedades presoras. Estamos entonces efectivamente bloqueando todo el SRA? Estamos protegiendo al órgano blanco del daño? Aún queda mucho por investigar…

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Leyendas de la figuras:

Figura 1: Sistema renina-angiotensina HOY. ACE: enzima de conversión; ACE2: enzima de conversión 2; NEP, endopeptidasa neutra; TOP, thimet oligopeptidasa ; POP, prolyl endopeptidasa; APA, aminopeptidasa A; APN, aminopeptidasa N; (P)RR, receptor de prorenina; AT4 R, receptor de angiotensina tipo 4; AT1 R, receptor de angiotensina tipo 1; AT2 R, receptor de angiotensina tipo 2; Mas R, receptor Mas

Figura 2: Comparación de los efectos de la Ang-(1-7) y la Ang II

Figura 3: Sistema renina-angiotensina: brazos presor y depresor

Figura 4: ECA y ECA2: dos enzimas de un mismo sistema que generan componentes con acciones opuestas. ECA: enzima de conversión; ECA2: enzima de conversión 2

Figura 5: ¿Qué ocurre cuando se inhibe la enzima de conversión o se bloquean los receptores AT1, dos terapias antihipertensivas ampliamente utilizadas en la clínica?.
ECA: enzima de conversión; ECA 2: enzima de conversión 2; AT1: receptor de angiotensina II de tipo 1; AT2: receptor de angiotensina II de tipo 2; Ang: angiotensina; EPs: endopeptidasas.

Figura 6: Participación de la Ang-(1-7) en el tratamiento antihipertensivo. Ratas espontáneamente hipertensas fueron tratadas con un inhibidor de la ECA + bloqueante de receptores AT1, la presión está normalizada en estas condiciones. Frente al agregado de un anticuerpo contra la Ang-(1-7), que se une a la Ang-(1-7) endógena y de esta manera secuestra a la Ang-(1-7) evitando que se una al receptor y ejerza sus efectos, la presión aumentó pese a que el tratamiento antihipertensivo persistía. De Iyer y col, Hypertension, 31:699-705, 1998.

Figura 7: A) Esquema representativo de la estructura de la prorenina. B) Generación de renina a partir de la prorenina. C) Receptor (pro)renina y modo en el que la unión de prorenina al mismo produce la generación de Ang I.

Figura 8: Efecto de Aliskiren, inhibidor de renina, valsartan, bloqueante de los receptores AT1, o de aliskiren + valsartan sobre la presión arterial en pacientes hipertensos.
Extraído de Jensen y col., Nature Reviews Drug Discovery 7: 399-410, 2008.


 

Dr Gustavo Lavenia

Dr Gustavo Staffieri

Dra Jorgelina Presta