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Abril 2014

POLYPILL EN PREVENCIÓN PRIMARIA
¿Se seguirá insistiendo diez años después?

Alcides A. Greca
Profesor Titular de Clínica Médica
Director de la Carrera de Especialización en Clínica Médica
Universidad Nacional de Rosario
Jefe del Servicio de Clínica Médica
Hospital Provincial del Centenario
Rosario

Introducción

Se entiende por prevención primaria, aquella intervención médica destinada a controlar los factores de riesgo que predisponen para la aparición de una enfermedad, antes de que ésta haya ocurrido.
Definimos factor de riesgo, como la asociación estadística entre una determinada condición y la aparición de una enfermedad. Esto significa que:

Un factor de riesgo no implica
una relación causal.

Para establecer una verdadera relación causa – efecto, debe ponerse a prueba la hipótesis de que la corrección del factor de riesgo, conduce a una efectiva disminución de la condición estudiada. Así por ejemplo, ha sido claramente probado que la reducción de la presión arterial disminuye la mortalidad por enfermedad cerebrovascular (ECV) y por enfermedad coronaria (EC). A nivel de población, se ha estimado que una reducción de 5 mmHg en la presión arterial sistólica (PAS), puede conseguir una reducción del 14% de la mortalidad debida a ECV, del 9% de la mortalidad por EC y del 7% de la mortalidad total.1 Hoy está fuera de discusión que debe tratarse la hipertensión arterial en todos los pacientes con el fin de reducir la mortalidad cardiovascular.
La relación causa – efecto entre deficiencia estrogénica y enfermedad cardiovascular en el postmenopausia, también fue puesta a prueba evaluando la hipótesis de que la hormonoterapia de reemplazo (HTR) podía reducir la incidencia de eventos cardiovasculares. En el estudio Women’s Health Initiative se demostró (contrariamente a lo esperado intuitivamente) que la HTR se asociaba con aumento significativo de infarto no fatal y muerte por EC y también aumento significativo de ECV comparado con placebo.2
Estos dos ejemplos permiten establecer que

No se debe tratar factores de riesgo sino factores causales
y antes de hacerlo, el beneficio del tratamiento debe ser demostrado.

Ha sido establecido que la aspirina3, las statinas4 y los antihipertensivos5 tienen un efecto beneficioso en cuanto a la enfermedad cardiovascular en términos de morbilidad y de mortalidad. Esto es aplicable a los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (prevención secundaria) y a los denominados pacientes de alto riesgo (prevención primaria). Estos últimos incluyen hipertensos con tres o más factores de riesgo adicionales, síndrome metabólico, diabetes o daño de órgano blanco (enfermedad cardiovascular clínica).
Por otra parte, la utilización de asociaciones fijas de drogas para el tratamiento de todas estas condiciones ha demostrado utilidad en términos de adhesión al tratamiento, reducción de efectos colaterales, efecto sinérgico de mecanismos farmacológicos de acción de las distintas drogas y reducción de los costos.
¿Qué es la polypill?
En 2003, Nicholas Wald y Malcolm Law6 propusieron que una asociación fija de múltiples drogas que incluían aspirina, tres antihipertensivos (hidroclorotiazida, inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina y betabloqueante), statina y ácido fólico, podría reducir el riesgo cardiovascular global en un 80%. Esta propuesta se basó en proyecciones estadísticas de Salim Yusuf7 a partir de hallazgos con algunos de estos agentes en prevención secundaria, y se postuló para mayores de 55 años, sin tener en cuenta evaluación previa de factores de riesgo. Un estudio posterior8, realizado en la India, estableció que el beneficio podía estar cercano al 60% pero esta diferencia se interpretó como relacionada con la dosis utilizada de simvastatina (20 mg contra 40 mg, propuesta por Wald y Law).
Ya que hablamos de riesgo, es importante recordar, antes de indicar una intervención masivamente para toda la población, que

No existe intervención médica
desprovista de riesgo.

¿Qué ha ocurrido en una década con los componentes de la polypill en prevención primaria?
1.- El ácido fólico demostró ser útil para reducir los niveles de homocisteína pero esto no tuvo efecto sobre la enfermedad cardiovascular.9
2.- Los efectos antiagregantes beneficiosos de la aspirina, deben compararse con el riesgo de inducir sangrado mayor (digestivo y en el sistema nervioso central). El agregado de esta droga al tratamiento tradicional (statina + antihipertensivo), produjo un disminución del riesgo de infarto que fue idéntico al aumento del riesgo hemorrágico.10 Esto ha hecho que se desestime la indicación de aspirina en pacientes con riesgo bajo y moderado. La versión 2012 de las Guías Europeas sobre Prevención de Enfermedad Cardiovascular en la Práctica Clínica11, establece que

Aspirina o clopidogrel no pueden ser recomendados en individuos sin enfermedad cardiovascular o cerebrovascular debido al riesgo de sangrado.

3.- El tratamiento antihipertensivo se propone alcanzar metas tensionales que se relacionen con una reducción significativa de la morbilidad y la mortalidad. Estas metas se han ido modificando en las distintas guías producidas por diferentes entidades científicas. En la actualidad se postula como meta tensional 140/90 mmHg para todos los hipertensos menores de 80 años y 150/90 mmHg para los mayores de esa edad. La hipótesis de que cifras menores (PAS < 130 mmHg) estarían indicadas en pacientes diabéticos no ha podido ser demostrada. El estudio ACCORD estableció que si bien se alcanzan valores de presión arterial significativamente menores con tratamiento intensivo en relación con el tratamiento convencional, este descenso mayor no tuvo efecto sobre la morbilidad ni sobre la mortalidad cardiovascular.12 Por otra parte, en un trabajo de Zanchetti13, en que se revisan los resultados de todos los estudios en pacientes diabéticos, en cuanto a reducción de eventos y metas tensionales, se observa que la mayor reducción se alcanza en aquellos ensayos en que las presiones iniciales fueron más elevadas, siendo nulo el beneficio en aquellos otros en que las cifras iniciales fueron menores de 140/90 mmHg.

La disminución de eventos resultó paralela a la reducción tensional en el caso del stroke, mientras que en cuanto a la enfermedad coronaria, el estudio Treating to New Targets (TNT)14 encontró que existiría una curva J con un punto de inflexión en 146/81 mmHg, con un aumento de eventos por encima y por debajo de esas cifras. El estudio ONTARGET15 arribó a conclusiones similares, observando una reducción de accidente cerebrovascular paralelo al descenso tensional pero un incremento de la mortalidad cardiovascular (en J) con descensos mayores.

Por todo lo antedicho, el tratamiento farmacológico de la hipertensión grado 1 ha sido puesto en discusión desde que una revisión de la base de datos Cochrane no encontró beneficio con su indicación en esta población.16

Entre los efectos secundarios graves de las drogas antihipertensivas, se destaca la incidencia de arritmias cardíacas y muerte súbita por hipokalemia relacionada con diuréticos. Este hecho ha sido vinculado con la presencia de hipertrofia ventricular izquierda significativa. Si bien la dosis de tiazida propuesta para la polypill es baja, aun en esa situación, el descenso de la kalemia por debajo de 3.5 meq/L se observa en el 10% de los casos.17
En consecuencia,

El descenso tensional en toda la población mayor de 55 años, resulta cuando menos, peligroso, teniendo en cuenta el efecto en J sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular, particularmente importante en personas añosas, con mayor prevalencia de coronariopatía y además el riesgo de hipokalemia significativa secundaria al uso de diuréticos, con la consiguiente aparición de arritmias y muerte súbita.

4.- La utilización de statinas en prevención secundaria ha demostrado que por cada descenso de 40 mg/dL en la colesterolemia, es posible reducir un 20% el riesgo de eventos y 10% la mortalidad.18 En metaanálisis de estudios sobre prevención primaria, no se observó impacto de estas drogas sobre mortalidad.19 De todas maneras, no se han llevado a cabo estudios expresamente diseñados para población general, independientemente de la presencia o ausencia de factores de riesgo y de antecedentes de enfermedad cardiovascular clínica.   

5.- Varios estudios realizados con polypill en los últimos años, en poblaciones de bajos recursos se han centrado en prevención secundaria y en individuos de alto riesgo y han demostrado la eficacia terapéutica similar de esta formulación sobre presión arterial, niveles de colesterol y agregación plaquetaria, comparada con las drogas individuales, como así también la buena tolerancia y mayor aceptación de la misma en relación con la polimedicación.20 Sin embargo, la utilización de polypill en poblaciones de bajo riesgo y sin antecedentes cardiovasculares no se ha explorado a gran escala debido a la falta de impacto demostrado por todos sus componentes, sobre eventos cardiovasculares y mortalidad en este contexto. Un reciente estudio llevado a cabo en el Reino Unido, en el que se reclutó a los pacientes sobre la única base de su edad (mayores de 50 años), encontró que la presión arterial se redujo con polypill un 12% y la colesterolemia un 39% al cabo de 12 semanas.21 Basándose solamente en una inferencia estadística, David Wald (autor del estudio), afirmó que si toda la población recibiera polypill desde los 50 años, el 28% podría evitar o demorar un evento coronario o cerebrovascular y ganar en promedio, 11 años de vida libre de enfermedad cardiovascular. A pesar de esta optimista conclusión, la polypill no ha sido aprobada para la prevención de eventos cardiovasculares ni tampoco su manufactura, por la UK Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency.22

Los nuevos individuos de alto riesgo

La presencia de daño clínico de órgano blanco en los pacientes hipertensos, los coloca en la categoría de alto riesgo y para ello se utilizan en la práctica clínica la electrocardiografía y la ecocardiografía con estimación del índice de masa ventricular  a fin de detectar la hipertrofia ventricular izquierda que predispone a la isquemia miocárdica relativa, las arritmias ventriculares y la insuficiencia cardíaca y por otro lado, la microalbuminuria y la estimación del filtrado glomerular a fin de identificar el daño renal. En los últimos años, toda una batería de estudios no invasivos se ha propuesto con el fin de evaluar daño vascular temprano (subclínico), entre los cuales se destacan la ecografía doppler de vasos de cuello con estimación de espesor íntima-media carotídeo y la valoración de la rigidez vascular por velocidad de onda de pulso. La detección de estas alteraciones precoces en individuos de riesgo bajo e intermedio, los enviaría al casillero de alto riesgo de la grilla y los haría pasibles de prevención farmacológica similar a la prevención secundaria. Sin embargo, debe plantearse un llamado a la prudencia en la utilización de esta moderna metodología de estudio, debido a que

No existe evidencia concluyente en el momento actual de que la reversión del compromiso vascular subclínico tenga impacto en la morbilidad y la mortalidad de causa cardiovascular.

Probablemente estas evaluaciones deberían reservarse para los pacientes que presentan múltiples factores de riesgo y que se categorizan dentro del denominado riesgo intermedio. Otros estudios de más dudoso valor predictivo y mayor costo, como el score de calcio coronario y la detección de microinfartos cerebrales por resonancia nuclear magnética no son recomendados en la valoración del riesgo cardiovascular.

Conclusiones
1) La prevención farmacológica en individuos que han sufrido eventos cardiovasculares (infarto de miocardio y enfermedad cerebrovascular) está avalada por la evidencia científica.
2) La prevención primaria en individuos con múltiples factores de riesgo y enfermedad cardiovascular clínica también tiene sustento en la evidencia.
3) La utilización en estos escenarios de asociaciones fijas de drogas en bajas dosis podrían tener efectos beneficiosos en términos de reducción de costos y mejoría de la adhesión al tratamiento, con buena tolerancia y adecuado perfil terapéutico, lo cual puede ser de mucho valor en poblaciones de bajos recursos económicos, aunque probablemente deberían diseñarse diferentes asociaciones para adaptarlas a las necesidades individuales de los pacientes.
4) La indicación de polypill en prevención primaria, tal como fue planteado en el proyecto original (solamente basada en la edad de los pacientes, sin necesidad de detección de factores de riesgo ni de controles posteriores), no tiene indicación en el momento actual debido a que los potenciales beneficios no han superado los riesgos.

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Dr Gustavo Lavenia

Dr Gustavo Staffieri

Dra Jorgelina Presta